다발성 골수종 종양 속 숨은 조력자: ‘호중구’가 치료 저항의 진짜 주범인가?

 

Rivera J, Yan Q, Daneshmandi S, Lannes R, Katsuta E, Choi J, Singh P, Belal A, Alberico R, Lund I, Schaefer M, Hassan H, Parker S, Anderson KC, Munshi NC, Samur M, McCarthy PL, Hillengass J, Mohammadpour H.
Deciphering neutrophil dynamics in the focal lesion tumor microenvironment to overcome immunosuppression in multiple myeloma.
Blood. 2025;146(20):2392–2405. doi:10.1182/blood.2025028963.
Available at: https://doi.org/10.1182/blood.2025028963

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📌 이 연구를 수행한 이유

① MM에서는 여전히 강력한 면역회피가 문제이며, 기존 면역세포 연구는 제한적이다.

MM은 골수 침윤과 focal lesion 형성을 보이는 질환이며, 진단 시점부터 골 용해(osteolytic lesion)와 면역세포 기능 이상이 동반되는 경우가 많다.
MM TME에서는 조절 T세포 증가, MDSC 증가, NK 기능 저하, 종양연관 대식세포 증가 등이 이미 보고되어 있으며,
이러한 변화는 면역 억제·세포 신호 이상·사이토카인 교란을 통해 면역치료의 효과를 제한하는 것으로 알려져 있다.
그러나 호중구(neutrophil)의 구체적 역할은 거의 규명되어 있지 않았다.

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② Neutrophils는 여러 암에서 중요한 면역억제 역할을 하는 것으로 밝혀지고 있으나, MM에서는 매우 부족하게 연구되어 왔다.

최근 문헌에서는 neutrophil이 면역억제와 종양 촉진에 관여한다는 근거가 증가하고 있다. 그러나 MM에서는 neutrophil이 어떻게 분포하고 어떤 상태를 가지는지 거의 알려져 있지 않았다. 특히 myeloma sample의 취약성 때문에 보존된 BM 샘플로 분석이 어려웠고, 그 결과 fresh 상태에서 FL/BM neutrophil의 이질성(heterogeneity)과 기능적 차이는 기존 연구에서 거의 다뤄지지 못했다.

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③ Focal lesion(FL)은 MM 진행의 주요 병변이지만, FL 특이적인 TME는 제대로 연구된 적이 없다.

논문 Introduction에 따르면

• MM 환자의 80% 이상에서 골 용해성 FL이 진단되며
• FL은 골절, 척수 압박, EMD로 이어지는 핵심 병리 부위이다.

그럼에도 불구하고 이전 연구는 대부분 BM aspirate 기반 분석에 의존해 왔다. 따라서 FL-TME와 BM-TME가 어떻게 다른가는
명확히 규명되지 않았고, 특히 myeloid 세포 구성의 차이는 체계적으로 연구되지 않았다.

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④ CXCR2 축은 면역억제 neutrophil 유입과 종양촉진에 중요한 pathway로 알려져 있으나, MM에서는 검증된 적이 없다.

문헌에 따르면 CXCL1–CXCR2 signaling axis는 종양미세환경에서 면역억제성 neutrophil을 끌어들이고 종양 진행을 촉진하는 것으로 잘 알려져 있다. 하지만 논문은 MM에서는 이 경로가 실제로 어떤 neutrophil subset을 생성하고, FL/BM에서 어떤 전사체적·기능적 변화를 유도하는지는 완전히 미지수였다고 명시하고 있다.

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→ 따라서 이 연구의 수행 목적

논문은 이를 해결하기 위해

• FL과 paired BM에서 freshly isolated myeloid cell을 직접 분리하고
• scRNA-seq, immunofluorescence, functional assay를 적용하여

MM에서 neutrophil의 진화 경로(differentiation trajectory), FL 특이적 subset, 면역억제 기능, CXCR2 의존적 조절 가능성을 규명하기 위해 연구를 수행하였다.

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1) 연구 목적

다발골수종(multiple myeloma, MM)의 종양미세환경(TME)에서 호중구의 역할을 규명하고, 특히 focal lesion(FL) 부위에서 나타나는 면역억제 기전을 밝히고자 한 연구이다.

2) 연구 디자인

• 환자 FL + paired BM에서 동시에 fresh myeloid cells를 확보하여 단일세포전사체 분석(scRNA-seq), 면역형광(immunofluorescence), 기능적 억제 시험을 수행한 연구이다.
• MM murine 모델에서 CXCR2 차단의 치료 효과를 평가하였다.

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📌 주요 발견

① MM 환자에서 3개의 성숙 호중구(CXCR2+) 아형 발견됨

모두 MM TME에 특화된 전사체 특징을 보이며, 특히 FL에서 풍부하게 관찰되었다.

1. TREM1+CD10+ (MME+) — 가장 우세한 면역억제형(neutrophil suppressor)
   • CD10과 TREM1을 강하게 발현
   • T세포 억제 능력이 매우 강함
   • 환자 생존 자료와 연결 시 OS 단축과 연관
2. RETN+LCN2+ — 전이형(transitional) 성숙 아형
   • 불완전한 핵 형태(hypolobulation)
   • 미성숙–성숙 사이의 중간단계적 특성
   • RNA velocity 분석에서도 immature→mature의 흐름에 위치
3. TNFAIP3+CXCL8+ — 후기 성숙형(terminally differentiated)
   • 대사적 재편성(glycolytic shift)
   • CXCL8·TNFAIP3 발현 증가
   • 장수성(long-lived) tumor-infiltrating phenotype

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② FL (focal lesion)의 호중구는 BM보다 강한 ‘면역억제·염증성’ 특징을 가짐

• FL neutrophils는 CXCL8, VEGFA, TPI1 등 면역억제 및 종양촉진 유전자 과발현
• BM neutrophils는 고전적인 선천면역/탈과립 경로 우세
• 이는 FL이 MM의 면역억제 및 치료저항의 중심 역할을 한다는 가설을 강화함

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③ 호중구 분화경로(trajectory)를 RNA velocity로 입증

• Mki67+ preneutrophil → immature(MMP9+) →
  (RETN+LCN2+) → (TREM1+MME+) → (TNFAIP3+CXCL8+)
• TREM1+CD10+ 군이 MM FL에서 가장 축적되는 성숙 아형임을 확인하였다.

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④ CXCR2 억제가 MM 모델에서 치료효과를 강화함

• CXCR2 inhibitor 단독 또는 기존 요법과 병합 시
  → 종양량 감소, 생존기간 연장
• 호중구 표적 치료(neutrophil-targeted therapy) 가능성을 뒷받침한다.

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📌 연구의 임상적 의미

1. MM FL(focal lesion)에서 발생하는 면역억제는 호중구가 핵심적 매개자임이 확인되었다.
2. TREM1+CD10+ CXCR2+ 호중구는
   • 강력한 T세포 억제
   • OS 단축과의 연관성
     → 새로운 예후 바이오마커 후보가 된다.
3. CXCR2 차단 전략은
   • 면역억제를 완화하고
   • 표준 치료에 대한 반응성을 끌어올리는
     → 신규 병용면역치료 방향성을 제시한다.

 

면역억제 성숙 호중구의 핵심 마커는

CXCR2, CD10, TREM1, TNFAIP3(A20), CXCL8(IL-8) 

임상 Flow cytometry에서 기본 패널 구성:

CD11b+ CD88+ CD66b+ → CXCR2+ → CD10 / TREM1 / TNFAIP3

 

🔥 1. FL-TAN(FL mature neutrophil)이 분비한 inflammatory cytokines

(MM FL에서 가장 높게 증가한 사이토카인)

✔ Pro-inflammatory chemokines

• CXCL1
• CXCL2
• CXCL8 (IL-8)
  → neutrophil chemotaxis, angiogenesis, tumor promotion과 관련

✔ Pro-inflammatory cytokines

• CCL3 (MIP-1α)
• CCL4 (MIP-1β)
• IL-1α
• IL-1β
• IL-6
• IFN-α2

✔ Inflammatory tumor-promoting factors

• VEGF (vascular endothelial growth factor)
• G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor)

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🧬 2. FL-TAN이 분비한 immunosuppressive cytokines

✔ Classic immunosuppressive cytokine

• IL-10

✔ FL-TAN에서 감소한 anti-tumor cytokine (중요한 suppressive signal)

• CXCL10(IP-10) ↓ (down-regulated in FL/BM; ↑ in healthy BM)
  → T cell·NK cell recruitment 감소 → 항암면역 약화

즉, CXCL10 감소도 일종의 *“면역억제 신호”*로 작용한다.

 

⭐ 결론

이 연구에서 FL-TAN은 inflammatory + immunosuppressive + protumor cytokine을 동시에 분비하는 하이브리드 염증형 TAN으로 드러난다.
특히 CXCL8 패밀리 상승, IL-1/IL-6/IL-10 증가, CXCL10 감소는 MM 면역미세환경에서 강력한 종양 촉진적 역할을 의미하는 핵심 결과이다.