저항의 비밀을 풀다: 다발성 골수종에서 T세포 재지향 항체의 효과와 한계

1차 원고 작성: 2024-08-09

 

안녕하세요, 프로페서 에이치입니다. 

 

오늘은 "T-Cell Characteristics Impact Response and Resistance to T-Cell–Redirecting Bispecific Antibodies in Multiple Myeloma"에 대해 내용을 정리하고자 합니다. 이 연구는 다발성 골수종(Multiple Myeloma) 환자에서 T세포 재지향 이중특이항체(T-cell–redirecting bispecific antibodies, BsAb)의 반응과 저항성 메커니즘을 분석한 중요한 논문입니다.

 

출처: Clinical Cancer Research (2024) 30 (14): 3006-3022. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-3333

 

다발성 골수종은 혈액암의 일종으로, 최근 T세포 이중특이항체 치료법이 주목받고 있습니다. 그러나 일부 환자들은 이 치료에 반응하지 않거나 초기 반응 후 재발하는 경우가 있어, 저항성 메커니즘에 대한 이해가 필요한 상황입니다. 이 연구에서는 teclistamab(BCMA 표적)과 talquetamab(GPRC5D 표적) 두 가지 BsAb의 항암 활성과 저항성 메커니즘을 분석했습니다.

 

이 연구에서는 다음과 같은 주요 내용을 다룹니다:

1. BsAb의 항암 효과와 공유 반응 결정 요인:
   • 두 BsAb 모두 높은 조절 T세포(Treg) 수와 낮은 T세포/다발성 골수종 세포 비율을 가진 샘플에서 낮은 활성을 보임
2. 일차 저항성 관련 요인:
   • 낮은 T세포/다발성 골수종 세포 비율
   • 높은 Treg 빈도
   • PD-1+, CTLA4+, CD38+ CD4+ T세포의 높은 비율
3. 후천성 저항성 발생 메커니즘:
   • 장기 BsAb 치료 후 T세포의 PD-1, TIGIT, TIM-3 등 고갈 마커 발현 증가
   • T세포의 증식 능력과 사이토카인 분비 감소
   • ex vivo 실험에서 항종양 효능 저하

이 연구 결과는 BsAb 치료의 효과를 높이기 위한 새로운 전략 개발의 근거를 제공합니다. 예를 들어, BsAb 치료 전 종양 감소 치료, 병용 요법, T세포 고갈 방지를 위한 새로운 접근법 등이 제안될 수 있습니다. 이는 다발성 골수종 환자의 치료 성과를 개선하는 데 중요한 통찰을 제공할 것으로 기대됩니다

 

항체 이름	표적 항원	표현 위치	치료 저항성 다발성 골수종 반응률	부작용
테클리스타맙	BCMA	성숙 B세포, 정상 형질세포, 다발성 골수종 세포	63.0% 반응 (≥ 완전관해 45.5%)	사이토카인 방출 증후군, 감염
탈쿼타맙	GPRC5D	다발성 골수종 세포	64%에서 70% 반응 (≥ 완전관해 22%-23%)	정보 제공되지 않음

 

탈쿼타맙은 GPRC5D를 표적으로 하는 최초의 이중특이성 항체로, 정상 조직에서는 제한적으로 표현되어 있어 다발성 골수종 치료에 유망합니다. 이 치료제는 삼중 클래스 저항성 다발성 골수종 환자들에게 높은 반응률을 보여주었습니다.

 

BsAb 치료에서의 Treg 세포와 임상 반응성

Treg 세포의 영향

이 연구에 따르면, 면역 미세환경에서 높은 Treg 수치는 BsAb에 대한 저항성을 나타내는 것으로 나타났습니다. 이는 Treg이 T세포-유도 BsAb의 존재하에서 기존 T세포의 항종양 효과를 저해한다는 이전 연구들과 일치합니다. 

Daratumumab의 효과

이전 연구에서는 daratumumab이 CD38+ Treg의 빈도를 줄이고 T세포의 빈도 및 활성을 증가시킨다는 것을 보여주었습니다. 이는 daratumumab의 효과가 특히 teclistamab과 같은 BsAb의 다발성 골수종 항활성을 증가시키는 데 기여할 수 있음을 설명할 수 있습니다. 최근에는 talquetamab과 daratumumab의 조합을 사용한 다발성 골수종을 많이 치료받은 환자들에서 유망한 임상 결과가 보고되었습니다. BsAb과 IMiD의 조합 요법은 Treg 빈도를 줄이는 것으로 나타났습니다.

 

LDH 수준과 임상 반응

teclistamab과 talquetamab에 대한 체외 반응이 나쁜 환자들의 혈청에서 LDH 수준이 현저하게 높았습니다. 

 

BsAb 치료 중 T세포의 기능 변화와 면역 저항성

T세포의 억제 수용체 발현 증가

반응하는 환자와 반응하지 않는 환자 사이에 T세포의 억제 면역 수용체 발현에서 기저 차이는 미미했지만, BsAb 치료 동안 PD-1, TIM-3, TIGIT의 발현이 크게 증가하는 것을 관찰했습니다. T세포의 억제 수용체 발현 증가는 T세포 활성화를 나타낼 수도 있고, 장기간의 발현 증가는 T세포 소모, 즉 T세포 기능의 점진적 손실을 특징으로 하는 상태를 나타낼 수도 있습니다.

 

BsAb 치료 시작 후 T세포의 사이토카인 분비 잠재력이 급격히 감소했습니다. 이는 사이토카인 방출 증후군, 즉 사이토카인에 의해 매개되는 전신 염증 반응이 BsAb의 단계적 투여 및 첫 번째 정량 투여 중에 가장 자주 발생하고 이후에는 드물게 발생하는 이유를 설명할 수 있습니다.

 

 

면역 치료에서의 새로운 도전: 이중특이성 항체(BsAb)와 다발성 골수종 치료

다발성 골수종과 이중특이성 항체(BsAb)

다발성 골수종은 항체를 생성하는 혈장세포(plasma cell)가 골수에서 비정상적인 형태로 증식하는 혈액암의 일종입니다. 이 암은 면역 체계를 약화시키고 다양한 장기에 손상을 줄 수 있는데, 최근에는 이중특이성 항체(BsAb)를 활용한 치료가 새로운 희망으로 떠오르고 있습니다. 이 항체들은 특정 표적인 B세포 성숙 항원(BCMA)과 GPRC5D를 표적으로 하여, 면역 세포인 T세포를 암세포에 직접 연결시켜 파괴하도록 설계되었습니다.

치료에 대한 도전: 기본 및 획득된 저항성
그러나 모든 환자가 BsAb 치료에 반응하는 것은 아닙니다. 우리 연구에 따르면, 치료 시작 시 높은 조절성 T세포(Treg) 수치와 낮은 T세포 대 골수종 세포 비율은 BsAb의 효과가 떨어질 수 있음을 시사합니다. 더욱이, 치료 과정에서 T세포의 소진 표지자(PD-1, TIGIT, TIM-3)가 증가하며, 이는 T세포의 증식 능력 감소, 사이토카인 분비 감소 및 종양에 대한 효과 감소로 이어집니다.

치료 개선을 위한 새로운 전략
이러한 발견은 다발성 골수종 치료에 대한 접근 방식을 재고할 필요가 있음을 시사합니다. 예를 들어, 치료 전 종양 덩어리를 줄이는 전처치, 다른 약물과의 병용 치료, T세포 소진을 방지하는 새로운 방법 등을 고려할 수 있습니다. 이러한 전략들은 BsAb 치료의 효과를 높이고, 향후 자가 T세포 기반 치료의 성공률을 향상시킬 수 있습니다.