오늘은 "Tricking the trickster: precision medicine approaches to counteract leukemia immune escape after transplant"에 대해 내용을 정리하고자 합니다. 이 연구는 동종 조혈모세포 이식 후 백혈병의 면역 회피 메커니즘과 이에 대응하는 정밀 의학 접근법에 대한 중요한 리뷰 논문입니다.
출처: Blood (2024) 143 (26): 2710–2721. https://doi.org/10.1182/blood.2023019962
동종 조혈모세포 이식(allo-HCT)은 지난 수십 년간 독성을 줄이는 데 상당한 개선을 이루어, 고위험 혈액암의 공고요법 또는 구제요법으로 그 사용이 확대되었습니다. 그러나 원발 악성 질환의 재발은 여전히 해결되지 않은 문제로 남아 있으며, 구제 옵션이 만족스럽지 않고 이들 중 선택할 근거도 제한적입니다.
최근 몇 년간 여러 연구들은 재발이 종종 특정 유전체 및 비유전체 면역 회피 메커니즘과 연관되어 있음을 강조해 왔습니다. 이 리뷰에서는 이러한 면역 회피 방식에 대한 현재의 지식을 요약하고 있으며, 특히 항원 제시와 골수 미세환경의 병리학적 재구성을 활용하는 메커니즘에 초점을 맞추고 있습니다.
저자들은 이러한 생물학적 정보가 어떻게 재발 치료를 위한 특정 접근법으로 변환될 수 있는지에 대한 예시를 제시하고, 이식 후 재발한 환자를 위한 임상 시험의 현황을 논의합니다. 또한, allo-HCT의 복잡한 면역생물학을 해부하는 것이 임상 결과를 개선하기 위한 새로운 개인 맞춤형 접근법을 개발하는 데 중요한 단계임을 보여줍니다.
I. Genomic loss of one HLA haplotype (HLA loss)
HLA 불일치 haplotype 소실에 대응하는 치료적 개입: 동종 조혈모세포 이식 후
HLA 소실과 DLI 사용의 문제점
HLA 소실을 동반한 백혈병 재발의 경우 첫 번째로 임상적으로 중요한 관찰은 반일치 설정에서 기증자 림프구 주입(DLIs)의 사용을 피해야 한다는 점입니다. 이는 백혈병이 이식편대반응의 주요 표적을 소실했기 때문에 DLI 치료 지수가 감소하기 때문이죠. 이러한 이유로 유럽 혈액 및 골수 이식 협회는 DLIs를 진행하기 전에 재발 관리에서 HLA 소실 검사를 권장한다고 합니다.
핵심 요약: 반일치 설정에서 기증자 림프구 주입(DLIs)의 사용을 피해야 하며, HLA 소실 검사가 재발 관리에서 중요.
동종 조혈모세포 이식(allo-HCT) 후 HLA 유전자 소실로 인한 백혈병 재발과 이에 대응하는 치료 전략에 대해 다음과 같이 정리할 수 있습니다:
- HLA 소실 메커니즘:
- 동종 면역 압력 하에서 복제중립성 이형접합성 소실(CN-LOH)에 의해 HLA haplotype 하나가 소실됨
- 이로 인해 백혈병 세포가 공여자 T 세포의 면역 감시를 회피하고 재발이 발생
- HLA 소실 재발에 대응하는 주요 치료 전략: a) 두 번째 동종 조혈모세포 이식:
- 다른 HLA 불일치 공여자 사용
- 새로운 반일치 공여자의 T 세포가 재발 백혈병 세포의 보존/복제된 HLA haplotype에 대해 동종반응성을 가질 것으로 기대
- NK 세포 치료
- CD1c 제한 림프구 치료
- 이중특이성 항체 사용
- 형질전환 수용체 사용 (CAR-T cell등)
- 치료 원리:
- 새로운 공여자 또는 비-HLA 의존적 면역 세포를 통해 변형된 백혈병 세포 인식
- 기존 공여자의 T 세포를 재프로그래밍하여 HLA 소실 백혈병 세포 표적화
이러한 접근법들은 HLA 소실로 인한 면역 회피를 극복하고 백혈병 세포에 대한 면역 반응을 회복시키는 것을 목표로 합니다. 특히 비-HLA 의존적 치료법과 T 세포 재지향 기술은 최근 많은 관심을 받고 있는 혁신적인 전략입니다.
II. HLA 클래스 II 발현 억제: 백혈병의 새로운 면역 회피 전략
- 새로운 면역 회피 메커니즘 발견
- HLA 클래스 II 유전자(HLA-DR, -DQ, -DP) 발현 소실 및 그 주요 조절자 CIITA의 발현 감소
- 이식 후 AML 재발 사례의 최대 40%에서 관찰됨
- T 세포의 백혈병 세포 인식을 방해하는 효과
- 특징 및 원인
- 유전자 소실과 달리, 공여자-수혜자 HLA 불일치 정도와 무관
- HLA 호환 및 비호환 이식 후 모두 유사한 빈도로 발생
- 유전자 돌연변이보다는 후성유전학적 변화가 주요 원인으로 추정
- IRF8, MYB, MEF2C, MEIS1 등 전사 인자가 HLA 발현 조절에 관여 (interferon gamma (IFN-γ)/CIITA pathway와 부분적으로 상관없이)
- 가역성과 치료 가능성
- 비유전적, 동적 특성으로 인해 적절한 개입을 통한 회복 가능성 존재
- IFN-γ를 이용한 CIITA 활성화 전략
- 변형된 후성유전 네트워크 재구성 접근법
HLA 클래스 II 발현 억제 극복을 위한 치료 전략
- IFN-γ 기반 치료 접근법
- 재조합 IFN-γ 투여 임상 시험(NCT04628338) 진행 중
- 초기 결과: 4명 중 3명에서 완전 분자 관해 관찰, DLI와 병용 시에도 양호한 내약성
- 안전성 고려: 혈구포식성 림프조직구증 등 전신 부작용 우려
- 대안적 접근: 유전자 치료, 나노입자 기반 전달 방식 연구 중
- 생리학적 IFN-γ 분비 활용
- T 세포의 백혈병 세포 인식 시 자연적 IFN-γ 분비로 HLA 클래스 II 발현 회복
- 중등도 염증(비중증 GVHD 수준)이 항백혈병 반응 재확립에 도움될 수 있음
- 표적 치료법: Flotetuzumab(항 CD123XCD3 이중특이성 항체)과 CAR-T 세포 치료
- 백혈병 세포 표적 시 국소적 IFN-γ 분비 유도
- HLA 클래스 II 발현 증가 및 직접적 항종양 효과
- 후성유전학적 조절 타겟팅 a) PRC2 억제
- PRC2: HLA 클래스 II 발현 억제의 주요 후성유전학적 인자 (polycomb repressive complex 2 (PRC2) as a key epigenetic driver of this immune escape modality by showing PRC2-mediated chromatin compaction at HLA class II and CIITA loci in leukemic blasts at relapse. )
- EZH2(PRC2의 촉매 서브유닛) 억제로 백혈병 줄기세포 감소 효과
- Tazemetostat 등 PRC2 억제제로 HLA 클래스 II 발현 회복 확인
- 장점: 허브 조절자 타겟팅으로 지속적 효과 기대
- 주의점: 광범위한 생물학적 영향으로 장기적 부작용 가능성
- CtBP 복합체: HLA 클래스 II 유전자 전사 억제
- FBXO11: CIITA 단백질 분해 촉진
- EHMT1/2 억제제(A-366, UNC0638): HLA 클래스 II 발현 증가 및 CD4+ T 세포 활성화
- p53 활성화를 통한 HLA 클래스 II 및 TRAIL 수용체 발현 증가 (inhibition of MDM2 ubiquitin ligase, a negative regulator of p53)
- 면역 체크포인트 차단제와 시너지 효과
- HDM201 등 MDM2 억제제 임상 시험 진행 중 (NCT05447663)
III. T 세포 기능 억제와 미세환경 변화를 통한 면역 회피 전략
- 억제성 체크포인트 강화
- 현상: 이식 후 재발 시 백혈병 세포의 억제성 체크포인트 리간드 발현 증가
- 주요 리간드: PD-L1, B7-H3, PVRL2
- 특징: 복합적이고 다양한 패턴으로 발현 증가
- 백혈병 세포와 T 세포 간 상호작용 변화
- PD-L1 양성 백혈병 세포 ↔ PD-1 양성 T 세포
- 결과: 기증자 유래 T 세포의 반응 저하
- 치료 가능성: 항-PD-L1 항체로 T 세포 반응 부분 회복
- 다중 억제성 체크포인트 수용체 발현
- 관찰: 기증자 유래 T 세포에서 여러 억제성 수용체 동시 발현
- 주요 수용체: PD-1, TIM-3, LAG-3
- 의미: PD-1만으로는 T 세포 소진 및 재발 예측 불충분
- 골수 내 면역 억제 환경 강화
- 특징: 재발 환자의 골수에서 억제성 수용체 발현 T 세포 증가
- 관찰된 세포: CD8+PD-1+/TIM-3+, PD-1+/LAG-3+ T 세포
- 영향: 중앙 기억 T 세포와 기억 줄기 T 세포의 기능 저하
- 억제성 체크포인트 표적 치료
- 접근법: 단일클론 항체를 이용한 체크포인트 차단
- 예시: 이필리무맙(IPI, 항-CTLA-4 항체) 단독 요법
- 효과: 림프계 악성 종양과 골수 외 AML에서 유망한 결과
- 치료 효과의 생물학적 기전
- CD8+ T 세포 활성화 관련 전사체 변화
- 말초 T 세포 구성 변화
- 관찰: CD8+ T 세포의 PD-1, HLA-DR, ICOS 발현 증가
| 약제 유형 | 약제명 | 기전 설명 |
| 저메틸화제 (HMAs) | 아자시티딘 (Azacitidine) | 저메틸화제는 백혈병 세포의 DNA 메틸화를 감소시켜 유전자 발현을 변화시키고, 종양 항원과 억제성 리간드의 발현을 증가시킨다. 이를 통해 T 세포 반응을 증대시키고 면역 요법의 효과를 높인다. |
| 데시타빈 (Decitabine) | ||
| 면역 체크포인트 억제제 | Durvalumab (αPD-L1) | T 세포 억제를 상쇄하고 면역 반응을 증진시키기 위해 백혈병 세포의 억제성 리간드와 상호작용을 차단 |
| Nivolumab (αPD-1) | ||
| Pembrolizumab (αPD-1) | ||
| Ipilimumab (αCTLA-4) | ||
| Sabatolimab/MBG453 (αTIM-3) |
이러한 연구 결과들은 이식 후 AML 재발에서 면역 회피 메커니즘의 복잡성을 보여주며, 체크포인트 억제제를 이용한 치료가 이러한 면역 회피를 극복하는 데 효과적일 수 있음을 시사합니다. 그러나 단일 체크포인트만을 표적으로 하는 것보다는 여러 억제성 신호를 동시에 차단하는 복합적 접근이 더 효과적일 수 있음을 제안합니다. 향후 연구는 이러한 복합 치료 전략의 개발과 개인화된 면역치료 접근법 확립에 초점을 맞출 것으로 예상됩니다.
IV. 종양 미세환경(TME)의 대사적 특징
저산소증, 대사 활성 분자의 변형된 수준, 영양소 가용성 경쟁은 TME의 특징이다. 이러한 변화는 항종양 면역 반응, 특히 T 세포 효과기 기능에 극적인 영향을 미칩니다. 또한, 종양 세포와 T 림프구는 모두 해당 작용 대사에 의존하여 젖산을 생성하므로, 이 에너지 상호작용의 변화는 필연적으로 TME 산증을 초래하여 다양한 면역 세포의 효과기 기능과 GVL 반응을 저해하게 됩니다.
핵심 요약: TME의 저산소증과 대사적 변화는 T 세포 효과기 기능과 GVL 반응에 부정적인 영향을 미침.
젖산(LA) 생성과 면역 억제
Fischer 등은 종양 세포에 의한 LA 생성이 LA 배출을 방해하여 세포독성 T 림프구 활성을 억제할 수 있음을 보고하였습니다. Uhl 등은 최근 allo-HCT 후 재발 시 AML blast가 LA를 생성하여 T 세포 증식과 항종양 활성을 손상시킬 수 있음을 보여주었습니다. 흥미롭게도, 저자들은 이 상태가 나트륨 바이카보네이트(NaBi)를 통한 대사 재프로그래밍으로 역전될 수 있으며, 이는 T 세포의 기능적 피트니스와 효과적인 GVL을 회복시킬 수 있음을 보여주었습니다.
핵심 요약: 종양 세포에 의한 LA 생성은 T 세포 활성을 억제하며, NaBi를 통한 대사 재프로그래밍으로 이러한 상태를 역전시킬 수 있움.
임상 시험 및 치료 전략
이 연구는 DLI 후 Bicanorm(NaBi) 투여를 테스트하는 초기 1상 임상 시험(NCT04321161)으로 빠르게 전환.
활성 산소종(ROS)의 조절 이상
산화 스트레스의 주요 원인은 세포 내 활성 산소종(ROS) 수준의 조절 이상이다. 이는 높은 수준의 산화 DNA 손상을 초래하며, T 세포 활성화를 극적으로 저해하게 됩니다. Karl 등은 allo-HCT 수혜자가 혈청과 면역 세포(T 및 NK 세포)에서 높은 수준의 산화 DNA 손상 마커인 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine(8-OHdG)을 나타낸다고 보고했습니다.
핵심 요약: 활성 산소종(ROS) 조절 이상의 결과로 높은 수준의 산화 DNA 손상이 발생하며, 이는 T 세포 활성화를 저해.
8-OHdG와 T 세포의 피로
이식 후 면역 재구성 동안, 높은 수준의 8-OHdG(8-OHdGhi)를 가진 T 세포는 증식/활성화 속도가 증가할 뿐만 아니라 조기 소진과 GvT 효과 감소를 나타내는 것으로 밝혀졌습니다. 따라서 8-OHdGhi T 세포를 가진 환자는 allo-HCT 후 재발율이 높고 전체 생존율이 낮습니다. 이는 항산화 요법의 필요성을 뒷받침합니다.
핵심 요약: 높은 수준의 8-OHdG를 가진 T 세포는 조기 소진과 GvT 효과 감소를 나타내며, 재발율이 높고 전체 생존율이 낮음.
TME의 면역 억제 효소와 대사 재프로그래밍
비이식 환경에서 일부 연구는 백혈병 세포가 IDO-1, 아르기나제, CD73, CD39와 같은 다양한 면역 억제 효소를 생성하여 TME를 재프로그래밍한다고 주장합니다. 또한, 고형 종양에서 수행된 연구들은 다른 표적 접근법의 간접 효과나 특정 억제제에 의해 T 세포 대사가 항종양 기능으로 재구성될 수 있음을 보여줍니다.
맺음말
재발 패턴을 신속하고 접근 가능한 분석법으로 식별할 수 있는 방법이 마련된다면, 특정 유형의 재발을 가진 환자를 대상으로 한 맞춤형 시험 설계가 가능해질 것입니다. 결론적으로, AML 치료의 미래는 환자의 면역 특성을 기반으로 한 맞춤형 치료 접근 방식에 달려 있습니다. 이는 AML 환자들의 생존율과 삶의 질을 크게 향상시킬 수 있는 중요한 진전을 의미합니다. 이런 날이 곧 오길 희망합니다.
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