"레날리도마이드, TP53 돌연변이 양성 골수성 종양 발생 위험 증가"-Blood 저널 2022 8월

최초 작성일: 2023.10.5.

참고문헌: 

Lenalidomide promotes the development of TP53-mutated therapy-related myeloid neoplasms.

Sperling AS, Guerra VA, Kennedy JA, Yan Y, Hsu JI, Wang F, Nguyen AT, Miller PG, McConkey ME, Quevedo Barrios VA, Furudate K, Zhang L, Kanagal-Shamanna R, Zhang J, Little L, Gumbs C, Daver N, DiNardo CD, Kadia T, Ravandi F, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Futreal PA, Ebert BL, Takahashi K.Blood. 2022 Oct 20;140(16):1753-1763. doi: 10.1182/blood.2021014956.

 

약어 정리

치료관련 골수성 종양질환 (therapy-related myeloid neoplasms; t-MNs)

 

미국 보스턴 Dana-Farber Cancer Institute의 Adam S. Sperling과 그의 연구팀은 최근 연구에서 화학 및 방사선 치료(CRT) 후 발생하는 치료 관련 골수성 종양질환(t-MNs)에 대한 연관성을 살펴보았다. 이 연구에서는 레날리도마이드에 노출될 경우 TP53 돌연변이를 가진 t-MNs 발병과 어떤 연관성이 있는지도 밝혀냈다. 이러한 연구 결과는 환자들의 치료 선택과 향후 진행될 연구 방향에 중요한 통찰을 제공할 것으로 기대된다.

 

💡 주요 연구 성과: 레날리도마이드[lenalidomide]와 치료-관련 골수성 종양(t-MN) 발병의 관련성

• 레날리도마이드 사용은 TP53 돌연변이를 가진 t-MNs 발병과 연관되어 있음을 보고하였다.
• 레나리도마이드 치료는 Ck1α의 선택적 분해로 인해 TP53-돌연변이를 가진 HSPC의 증식을 유발한다. 

 

최근의 연구에서는 클론성 조혈(Clonal Hematopoiesis, CH)이 있는 상태에서 화학 및 방사선 치료 (CRT)를 하는 경우 선택적 압력[selection pressure]으로 치료-관련 골수성 종양(t-MNs)이 발생하게 된다. 이에 대한 병태를 잘 이해하는 것이 중요하게 여겨지고 있다. 본 연구는 t-MN의 발병 원인과 그 경로에 대한 깊은 이해를 제공하고 있다.

 

연구 결과의 중요성

• 레날리도마이드 치료는 TP53-변이가 있는 혈액 줄기 세포 및 전구세포 (HSPCs)가 선택되도록 하는 것으로 나타났다.
• 이 효과는 TP53-변이 HSPCs에 특화되어 있으며, 다른 돌연변이[DNMT3A, TET2, ASXL1, EZH2, 및 PPM1D]를 가진 HSPCs에서는 관찰되지 않았다.

 

클론 선택의 잠재적 메커니즘

• 탈리도마이드[Thalidomide] 유사체는 특정 단백질 기질에 대한 CRL4CRBN E3 유비퀴틴 ligase 친화력을 증가시키는 방식으로 작용한다.이러한 기질에는 HSPC의 생존에 중요한 IKZF1, ZFP91, 및 casein kinase 1α (CK1α)와 같은 핵심 전사 인자들이 포함된다.
• 레날리도마이드는 조혈모세포 및 전구세포(HSPCs)에 대해 CK1α 분해와 p53 의존적 사멸을 유도함으로써 TP53 변이 클론 특이적인 선택을 초래하게 된다[그림].

 

"t-MN 위험 최소화 전략은 아직 결정되지 않았다."

 

현재 다발성 골수종 환자에서 레날리도마이드의 치료-연관 골수성 종양(t-MN)의 발생 위험을 어떻게 최소화해야 할지 명확하지 않다.

• 다발성 골수종 치료에서 레날리도마이드(lenalidomide)를 완전히 제외해야 하는지,
• 유지 치료 단계에서 다른 thalidomide로 전환하여 환자가 lenalidomide 기반 치료에 노출되는 시간을 단축해야 하는지,
• 아니면 치료 전에 MM 환자를 TP53-돌연변이 클론성 조혈을 검출하는 고감도 검사를 시행하여 적절히 lenalidomide 치료를 선택해야 하는지, 또는 같은 접근법을 사용하여 유지 치료 중 환자를 모니터링해야 하는지 불분명하며 이에 대해 연구가 필요하다.